□ 연구개발 목표및 내용 ■ 최종목표 SIRT6/autophagy 신호전달을 이용한 만성염증 및 조직섬유화 제어기전에 관한 연구 ■ 전체내용 본 연구는 세포독성에 의한 조직손상시 초래되는 염증반응과 조직섬유화 발달과정에 있어서 autophagy와의 관련성을 탐색후, 타겟의 조절기전을 통해 세포손상으로 인한 조직섬유화의 제어기전을 확립하는데 있다. 독성 물질에 의한 세포손상은 세포사멸을 통해 조직섬유화를 유도하였으며, 이 과정에서 autophagy machinery의 p62의 폴리유비퀴틴화가 매우 중요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 첫째, 폴리유비퀴틴-p62는 세포사멸 관련 단백질 FAS를 세포질에서의 축적시킴으로써, 염증반응을 유도 하였으며, 둘째, 핵단백질 SIRT6의 물리적결합을 통해 세포질로 이동시켜 오토파지를 통해 분해시킴으로써, 조직섬유화를 억제할 수 있는 것으로 규명함. 셌째, 폴리유비퀴틴-p62는 종양억제 인자 p53 의존성 세포사멸 신호전달를 조절하였으며, 이 과정은 p53의 세포질에서의 프로테아솜 의존성 분해를 억제시켜 p53의 축적을 유도함으로써, 세포사멸을 촉진하게 되는데 이과정에서 autophagy flux의 일시적 억제현상이 중요함을 규명함. 또한 중금속 저항세포 내지는 암세포에서 p62의 폴리유비퀴틴화가 억제되어 있음을 규명. 본 연구결과 p62의 폴리유비퀴틴화는 SIRT6와 p53의 오토파지 의존적으로 세포질에서 축적을 유도하여, 세포손상에 의한 조직섬유화 또는 발암 과정을 결정짓는 중요한 단계임을 규명함. 결론적으로, 본 연구는 섬유화억제 및 발암기전을 조절할 수 있는 중요한 타겟으로 poly-ubiquitinated-p62를 규명한 연구임. ■ 1단계 ■ 목표 세포사멸과 autophagy machinery의 상호작용에 의한 세포손상 및 조직 섬유화 제어기전 확립 ■ 내용 1.FAS-polyubiquitinated p62와 SIRT6/p53/autophagy 및 신호전달에 의한 염증 반응 및 세포사 조절기전 확립 2.신장 조직손상 및 섬유화 발달에 따른 SIRT6/p53/autophagy 조절 기전 확립 -카드뮴에 의한 신장독성은 nuclear SIRT6의 세포질내로의 이동에 따른 세포사멸에 의존하며, 이는 폴리-유비퀴틴 p62/SQSTM1에 의해 조절되었음을 신장세포 및 신장사구체 조직에서 규명 3.발암과정에서 Poly-ubiquitinated p62의 관련기전 확립 -카드뮴에 의한 신장 사구체 조직손상은 폴리유비퀴틴화된 p62와 p53의 상호작용에 의해 조절되며, 폴리유비퀴틴화된 p53의 세포질의 축적은 암발달의 지표로 사용될수 있응을 규명함 □ 연구개발성과 1.조직손상시 수반되는 염증과정이 poly-ubiquitnated p62/SQSTM1에 의해 조절되는 FAS-의존성 세포사멸기전을 통해 유도됨을 규명. - Scientific Reports (IF, 4.38), Toxicology (4.221) 발표 2.중금속 독성에 의한 신장조직손상이 poly-ubiquitnated p62/SQSTM1 매개 세포질 SIRT6 의존성 세포사멸 기전을 통해 유도됨을 규명. -Cell Biology and Toxicology (IF,6.691)발표 3. 신장 사구체손상이 poly-ubiquitnated p62/SQSTM1의존성 세포질 축적 Tumor suppressor p53에 의해 조절되는 기전 규명. -Experimental and Molecular Medcine (IF, 8.718) 발표 □ 연구개발성과 활용계획 및 기대 효과 1.본 연구는 중금속에 대한 새로운 독성기전을 규명하여 유사계열의 화합물들이 공통적으로 나타낼 수 있는 독성에 대한 체계적인 원천지식을 제공할 것임. 2.본 연구를 통해 규명된 기초자료들은 환경독성학분야의 연구기반 제고에 기여함과 함께, 연구 성과물들은 국제수준의 저명학술지에 발표되어 우수성을 인정받을 것임 3.중금속 노출에 의한 노인성 만성염증/섬유성질환을 개선하도고, 국민의 건강증진과 주요 환경 위해요소인 중금속류 노출에 대한 guide line 설정에 활용함과 함께, 보다 안전한 환경 보존을 위해 효과적으로 이용될 수 있음. 4.중금속류및 환경오염물질에 대한 발암성평가에 중요한 수단으로 이용될 수 있음. (출처 : 요 약 문 2p)
- 연구책임자 : 오선희
- 주관연구기관 : 조선대학교
- 발행년도 : 20220600
- Keyword : 1. 섬유화;히스톤디아세틸라아제6;폴리유비퀴틴-p62;종양억제인자p53;세포자식작용; 2. fibrosis;SIRT6;poly-ubiquitinated-p62;tumor suppressor p53;autophagy;